Что такое канцерогены и почему люди так часто болеют раком? Представляем вам длинный и подробный обзор, благодаря которому вы будете знать о механизме работы канцерогенов если не все, то гораздо больше
Что такое канцерогены
Канцероген — это агент (вещество или фактор), воздействие которого на организм человека повышает вероятность возникновения злокачественных опухолей. В силу своих физических или химических свойств он может вызвать необратимые изменения и повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют контроль над соматическими клетками (то есть всеми, кроме половых).
Генетический аппарат — это клеточная структура, обеспечивающая способность клетки к самовоспроизведению и передачу наследственной (генетической) информации потомству.
Первые описания рака можно найти в Древнем Египте [1]. В папирусе Эдвина Смита, который датируется примерно 1600 годом до н.э. (а содержащиеся в нем сведения и фрагменты текста могут быть отнесены к середине третьего тысячелетия до н.э.), уже есть описание рака груди и процедуры прижигания опухолей.
В настоящее время исследования рака — одна из самых активно развивающихся областей медицины и смежных биологических наук. В мире насчитывается 216 рецензируемых научных журналов, посвященных изучению рака [2]. Внимание ученых всего мира приковано к раку в связи с тем, что это одна из основных причин смерти. В 2020 году, по данным ВОЗ, от рака умерли 10 млн человек [3].
Причин возникновения и развития рака много. Например, неправильное питание, ожирение, малоподвижный образ жизни, курение, употребление наркотиков и алкоголя, воздействие радиации (в том числе солнечной), генетическая предрасположенность. Рак может быть и профессиональным заболеванием, если работа подразумевает постоянный контакт с канцерогенами, а может развиться и на фоне неблагоприятной экологической обстановки.
Классификация канцерогенов
По своему воздействию на организм канцерогены бывают химические, физические и биологические.
Химические канцерогены
Химические канцерогены ответственны за возникновение до 80–90% всех злокачественных опухолей человека [4]. Их действие связано с биохимическими процессами, которые запускаются при попадании канцерогенов в организм. Попасть в организм они могут через кожу, с едой, при вдыхании, а в случае диагностических процедур — в кровоток через инъекцию. Это, например, нитраты и нитриты, некоторые пищевые добавки (Е121, Е123), соединения мышьяка, никеля, хрома, кадмия, асбест. Также Reuters со ссылкой на источники в июле сообщил, что Международное агентство по изучению рака (IARC) может объявить «возможным канцерогеном» один из самых распространенных в мире искусственных подсластителей — аспартам (Aspartame E951, используется в том числе при производстве диетической Coca-Cola) [5].
По тому, как ведут себя канцерогены, их можно разделить на инициаторы и промоторы. Инициаторы непосредственно участвуют в развитии рака, и их действие фактически необратимо. Промоторы, можно сказать, создают условия для развития рака, и их действие до определенного момента обратимо — большинство из них проявляют канцерогенные свойства при длительном, частом и непрерывном контакте. Самые опасные и сильные канцерогены сочетают в себе оба типа воздействия [6].
Химические канцерогены, как и нижеследующие физические, можно условно разделить на канцерогены естественного происхождения и антропогенного. Так вот, увеличение заболеваемости раком в последние десятилетия связано не только с увеличением продолжительности жизни и развитием диагностики, но и с тем, что в разы возросло воздействие на организм антропогенных канцерогенов.
Физические канцерогены
К физическим канцерогенам относятся различные виды ионизирующего излучения: α-, β-, γ-излучение, рентгеновское, нейтронное, протонное излучение, кластерная радиоактивность, потоки ионов, осколки деления. В процессе ионизации атом теряет или приобретает электрон. Это может приводить к разрыву молекулярных связей и нарушению структуры молекул [7].
Кроме излучения к физическим канцерогенам относят инертные волокна и частицы, которые не вступают в химические взаимодействия с молекулами организма, но провоцируют развитие опухолей именно за счет проявления физических свойств [8].
Биологические канцерогены
Виновниками рака могут быть и живые организмы (опустим дискуссии о том, являются ли вирусы живыми). На данный момент канцерогенными для человека считаются 11 биологических агентов. В это число входят семь вирусов, три паразитических червя и одна бактерия [9].
В 2012 году 15,4% случаев рака (2,2 млн) были вызваны вирусами (9,97%), 5,5% — бактериями и 0,06% — паразитическими червями гельминтами. Основными возбудителями являются бактерия хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), заражающая желудок и двенадцатиперстную кишку, вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатита В и гепатита С (ВГС) и вирус Эпштейна — Барр. В меньшей степени канцерогенез вызывается герпесвирусами саркомы Капоши, Т-клеточным лимфотропным вирусом человека типа 1, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1), паразитическими червями Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis и Schistosoma haematobium. [10]
Как разные канцерогены воздействуют на организм
Химические
В значительной степени деление канцерогенных веществ на инициаторы и промоторы совпадает с делением по адресату действия: канцерогены можно разделить на генотоксические и негенотоксические.
Генотоксические канцерогены нарушают работу генетического аппарата: они провоцируют ошибки при копировании молекулы ДНК, которое предшествует делению клетки, и тем самым вызывают мутации в геноме дочерней (новой) клетки [11]. Чаще всего такие канцерогены интеркалируют в ДНК, то есть сшиваются с азотистым основанием в ДНК и таким образом мешают работе генетического аппарата, не дают считывать информацию. Это можно представить себе, как если бы вы надели маленький замочек на велосипедную цепь с внутренней стороны — едва бы замочек доехал до зубчатого колеса, как велосипед бы встал. Так же и с генами: генотоксические канцерогены не дают прочитать ген до конца.
Белок, созданный на основе поврежденного кода, скорее всего, не сможет выполнять свою строительную функцию. Есть вероятность, что мутация не повлияет на структуру белка и его активный центр. Кроме того, возможно, будут и другие мутации, и они будут друг друга компенсировать или кодировать правильную последовательность аминокислот, но альтернативным способом.
Еще один вариант действия химических канцерогенов — различные алкилирующие агенты [12]. Они способны «навешивать» на молекулу ДНК малые молекулы, которые тоже будут мешать работе генетического аппарата. А могут регулировать работу генетического аппарата так, как это не запланировано природой.
В клетке есть механизмы «починки» (репарации) ошибок, но они не всесильны, и чем больше накапливается мест, где нужна репарация, тем выше вероятность, что она не произойдет [13]. Значительная часть молекулы ДНК не кодирует белки, поэтому если там случится поломка, то она не приведет к тому, что в клетке будет бесцельно (а может, и вредоносно) плавать «сломанный» белок. То есть действие канцерогенов является статистическим: одному организму повезет и пагубное воздействие будет обходить его стороной значительно дольше, чем другой организм [14].
Описанное выше действие — прямое. Канцероген самостоятельно вступает в связь с молекулой ДНК. Есть генотоксические канцерогены непрямого действия. Им нужна ферментативная активация при обмене веществ. Они связываются с активными продуктами обмена веществ (метаболитами) и уже через них воздействуют на ДНК.
Непрямое действие оказывают негенотоксические канцерогены (промоторного типа). Они накапливаются в организме по мере поступления и вызывают ряд злокачественных процессов. Однако их действие, как считается, может быть остановлено, если организм прекращает подвергаться воздействию новых доз канцерогена. Их токсическое действие приводит к нарушению как внутриклеточных, так и межклеточных процессов и провоцирует спонтанное деление клетки или даже каскад таких делений (клеточная пролиферация), вызывает окислительный стресс, в результате которого увеличивается количество свободных радикалов в организме. Кроме того, частицы вредного вещества могут образовывать связь с рецепторами, из-за чего клетка перестает получать сигналы из среды, или могут забивать межклеточные каналы, из-за чего две соседние клетки не могут общаться друг с другом напрямую. Другие негенотоксические канцерогены могут тормозить апоптоз (запрограммированную смерть клетки) [15].
Виталий Сорокин, доктор химических наук, профессор кафедры органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета:
«Примером химического канцерогена может служить асбест. Это инертное вещество — оно практически не вступает в химические реакции в организме. Однако он обладает канцерогенным действием. Здесь проблема механическая, а не химическая. Асбест образует очень тонкие игольчатые кристаллы, которые глубоко проникают в легкие, «застревая» там практически на всю жизнь. В результате многолетнего раздражения тканей в этих участках начинает развиваться опухоль. Наиболее канцерогенны самые мелкие и тонкие кристаллы. Но для простоты можно сказать, что если асбест в сыпучем состоянии и пылит, то вред есть, а если асбест каким-либо образом связан, например, из него изготовили строительную вату, то вреда уже гораздо меньше».
Асбестовые волокна не образуют химические связи с ДНК, они просто прилипают к хромосомам, запутываются в них, тем самым мешают нормальной работе генетического аппарата и вызывают различные аномалии.
Физические
В отличие от химических канцерогенов проникающая радиация поражает молекулы ДНК внутри клеток случайным образом, поэтому риски заболевания тем или иным видом рака сложно поддаются прогнозированию. Чаще других радиация вызывает раковые заболевания кроветворных органов вследствие их высокой чувствительности. В случае радиационного воздействия его канцерогенность является как бы промотором для последующего химического развития рака. Молекулы, разрушенные радиацией, могут стать высокореактивными свободными радикалами, которые вызывают уже дальнейшее химическое повреждение [16].
Самым распространенным физическим канцерогеном является солнечный свет, а точнее входящий в его спектр ультрафиолет. Он находится на грани ионизирующего и просто возбуждающего излучения и не опасен для внутренних органов, однако ультрафиолет может приводить к разрыву молекулы ДНК, и этим он опасен для кожи человека. Вследствие антропогенного воздействия озоновый слой, защищающий планету от ультрафиолетового излучения, разрушается, и опасность приобретает серьезные масштабы [17].
Воздействие любых канцерогенов статистическое, и поэтому при частом воздействии солнечного света (особенно если защитный слой атмосферы над вами плохо справляется из-за озоновых дыр или просто из-за большой высоты над уровнем моря того места, где вы находитесь) риск заболевания меланомой (раком кожи) повышается.
Биологические
Некоторые вирусы действуют как прямые канцерогены: они превращают нормальные клетки в раковые путем включения собственного генома вируса в геном клетки или путем взаимодействия с клеточными белками для экспрессии онкогенов, что в конечном итоге приводит к ингибированию (подавлению или задержке) апоптоза.
Другие биологические агенты способствуют разложению или метаболической трансформации химических веществ в желудочно-кишечном тракте и превращают их в канцерогены (то есть выступают единым фронтом с химическими генотоксическими канцерогенами непрямого действия). Такие инфекционные агенты также могут модулировать выработку или активность различных ферментов обмена веществ.
Сильная корреляция установлена между раком и воспалительными процессами. Такие бактерии, как хеликобактер пилори, вирусы гепатита B и C вызывают хроническое воспаление и повреждение ДНК, спровоцированное активными формами кислорода, образованного результатами деятельности провоспалительных молекул. Такие молекулы называются хемокины и цитокины — полипептидные молекулы, «маленькие» белки, несущие информационную функцию.
Хотя воспаление — защитная реакция организма, оно является таковым до определенного предела. Чрезмерное высвобождение цитокинов и других защитных клеток организма (T-клеток, микрофагов и химических медиаторов) может привести к потенциально летальной реакции иммунной системы организма, известной как цитокиновый шторм (многие врачи и исследователи связывают смертность от COVID-19 с цитокиновым штормом) [18], [19], [20].
Вирусы, такие как вирус иммунодефицита человека, могут проявлять свою канцерогенность через подавление иммунной системы, что увеличивает риск развития рака. Бактерии и простейшие также могут продуцировать и выделять токсины, влияющие на различные клеточные процессы и ведущие к канцерогенезу [21].
Где люди сталкиваются с канцерогенами
Вещества, способные вызвать рак, могут содержаться в пище, приготовленной на открытом огне или поджаренной до корочки. Дело в том, что при горении органических веществ, а продукты питания, несомненно, ими являются, в качестве продуктов неполного сгорания могут образовываться полиароматические углеводороды. Ароматические углеводороды — это вещества, имеющие плоские молекулы, у которых двойные связи располагаются через одну (их еще принято изображать в виде шестиугольника с кружочком посередине, так что получается «гайка»). Простейшим ароматическим углеводородом является бензол — это и есть «гайка» из шести атомов углерода, каждый из которых связан с одним атомом водорода.
Полиароматические углеводороды (ПАУ) — это вещества, содержащие два и больше соединенных друг с другом бензольных кольца (или шестиугольника). Два — нафталин, три в линию — антрацен, три уголком — фенантрен и т.д.
Виталий Сорокин:
«Сложность проблемы ПАУ в том, что их огромное многообразие. В их молекулах несколько бензольных колец, сочлененных вместе. Этих колец может быть два, три, четыре… десять — сколько угодно! И соединяться они могут в самых разных вариантах. Чем больше колец, тем больше разных веществ (изомеров). Поэтому ПАУ бесчисленное количество, при этом каждая молекула обладает своей токсичностью — необязательно высокой. У каких-то представителей (тетрацен, пирен, хризен, коронен, бензапирен и др.) хорошо изучено их биологическое действие. Остальные же практически не изучены в силу их многообразия.
Считается, что самым сильным канцерогеном является бензапирен. Его называют эталоном онкотоксичности. Когда оценивается влияние какого-то дыма на организм, то принято определять концентрацию нескольких ПАУ и пересчитывать их на бензапирен, как будто содержится только он. При этом сотни и тысячи других компонентов просто не учитываются, а они тоже могут быть канцерогенны».
Бензапирен был и остается одним из самых распространенных канцерогенов. Он образуется при приготовлении пищи, особенно на углях, при обжарке зерен кофе и какао-бобов (а значит, содержится и в шоколаде), при сжигании дров, угля и автомобильного топлива, а также он содержится в воде, воздухе и табачном дыме. Одна сигарета может содержать до 0,095 мкг бензапирена — это значит, что выкуривание полпачки в день равносильно проживанию вблизи промышленного источника бензапирена [22]. Очень много бензапирена (с точки зрения потенциального поступления в организм) содержится в жареном мясе, особенно в пережаренном на углях барбекю с корочкой, в котором может содержаться до 62,6 мкг бензапирена на килограмм [23].
Это вещество опасно вдвойне тем, что, встраиваясь (интеркалируя) в ДНК, может как вызывать рак у самого потребителя бензапирена, так и спровоцировать различные патологии у будущих детей. Он легко интеркалирует в ДНК из-за того, что молекула бензапирена плоская и ей легко влезть между другими основаниями, как книжке втолкнуться на полку. Похожим действием обладает, например, бромистый этидий, но в повседневной жизни его не встретишь, зато это совершенно обычный реактив, скажем, для молекулярных биологов, который они используют в своих экспериментах.
Виталий Сорокин:
«ПАУ очень сложно детектировать. Нужно разрабатывать очень высокотехнологичные методы, чтобы обнаружить ничтожное содержание таких соединений. Но эта задача важна, потому что они являются суперэкотоксикантами наряду с диоксинами. То есть они действуют в ничтожных количествах не только на человека, но и на окружающую среду.
Дым, который получается вследствие горения органических веществ, с практически стопроцентной вероятностью будет содержать ПАУ. Если углерод не успевает сгореть до CO или CO2, то выделяется в виде частиц разного размера — от сажи и вплоть до молекулярного уровня.
В табачном дыме, выхлопных газах и дыме другого происхождения ПАУ не единственные вредные вещества. Но коварство отравления дымом в том, что если им надышаться, то основной, первый негативный эффект, который почувствует человек, будет не от ПАУ, а от более быстродействующих ядов: угарного газа, формальдегида и др. А вот именно ПАУ будут отравлять человека в долгосрочной перспективе — через десятилетия. Поэтому опасность дыма, если он не раздражает и не отравляет сиюминутно, часто недооценивают».
В животных жирах содержатся диоксины, которые практически не выводятся из организма. Самый опасный из них — ТХДД (тетрахлордибензодиоксин, он же TCDD), который является доказанным канцерогеном. Он является кумулятивным ядом и потому представляет опасность не только для здоровья человека, но и для всей живой природы. В основной массе образование ТХДД связано с деятельностью человека: это сгорание топлива, нефтепродуктов, бытовых отходов и мусора. Много ТХДД образуется при производстве хлорорганических пестицидов и в целлюлозно-бумажном производстве.
Это вещество обладает довольно длительным периодом полураспада (в почве он составляет более десяти лет) и очень устойчиво к разрушению. По этой причине ТХДД является сильным и стойким органическим загрязнителем, не поддается биологическому разложению, то есть является ксенобиотиком (не участвует в обмене веществ и пищевой цепи).
Исследования канцерогенов
На заре медицины и до XVI—XVII веков рак встречался довольно редко и познания о нем были весьма фрагментарны. Отчасти это объясняется тем, что средняя продолжительность жизни была невысока и люди просто не успевали «дожить» до рака. С другой стороны, современные диагностические средства и методики позволяют распознать гораздо больше форм и видов болезни, чем это было доступно в предшествующие эпохи. Третьей большой причиной того, что сегодня рак стабильно занимает лидирующие места среди причин смертности от болезни (а в богатых странах и вовсе находится на первой строчке, что лишь подтверждает сказанное выше о продолжительности жизни), стало широкое распространение канцерогенов.
Первой формой профессионального рака, то есть опухоли, полученной вследствие постоянного контакта с канцерогеном в связи с трудовой деятельностью, был рак мошонки у трубочистов, описанный именно как рак сэром Персивалем Поттом в 1775 году. До его статьи рак трубочистов считали венерическим заболеванием и лечили его в основном мазями, которые не останавливали распространение рака на половые органы и низ живота. Трубочисты, вопреки кинематографическим образам, работали голыми, чтобы пролезть во все отверстия дымоходов, и часто начинали работу в очень юном возрасте, из-за чего уже через несколько лет заболевали раком. Примечательно, что рак никогда не проявлялся у неполовозрелых трубочистов, что тоже вводило врачей в заблуждение относительно природы заболевания.
Поиск и выявление различных веществ, ответственных прямо или косвенно за возникновение злокачественных опухолей, — одна из самых обширных областей исследования в современной медицине. В системе поиска научных статей Google Scholar отображается 503 тыс. текстов на английском языке, где встречается слово «канцероген». Только в 2022 году вышло 3,5 тыс. статей.
Дать даже краткую характеристику такому объему новых знаний очень затруднительно. Исследования посвящаются обнаружению новых канцерогенов и разработке методов для обнаружения известных канцерогенов в природе, продуктах питания, промышленных товарах и на производстве, уточнению механизмов воздействия уже известных канцерогенов, поиску методов влияния на действие канцерогенов, сокращения их использования и эмиссии.
Как уменьшить влияние канцерогенов и вывести их из организма
Если учесть рост заболеваемости раком и распространение антропогенных канцерогенов, то важную роль в заботе о своем здоровье будут играть способы избежать столкновения с веществами, провоцирующими злокачественные новообразования в организме. С другой стороны, популярность приобретает тема не только защиты от канцерогенов, но и потребления веществ, которые якобы могут обратить вспять процесс канцерогенеза.
Термин «антиканцероген» используется в медицинской литературе, однако встречается нечасто, и сложно сказать, является ли он общепринятым термином хотя бы по причине непроясненного статуса класса таких веществ. Антиканцерогены — это название веществ, которые предотвращают заболевания опухолевыми болезнями. Но действие таких веществ не безгранично. Скажем, в случае генетических канцерогенов прямого действия даже на теоретическом уровне сложно представить себе вещество, которое могло бы разорвать связи молекулы, «вцепившейся» в ДНК, при этом не повредив саму структуру ДНК. Это не говоря уже о том, что такого вещества потребуются огромные дозы, чтобы найти интеркалировавшую молекулу канцерогена. Адресное воздействие на поврежденный участок ДНК в клетке на современном уровне развития медицинских технологий фактически нереально: надо найти поврежденный участок в одной конкретной клетке среди триллионов клеток человеческого организма. А в таких гигантских объемах «антиканцерогенное» вещество само грозит стать токсином [24].
Виталий Сорокин:
«Один из способов борьбы с канцерогенезом — это потребление витаминов и антиоксидантов. Окислительный стресс и воздействие свободных радикалов, которые действуют на ДНК, — один из механизмов канцерогенеза. Но если мы будем потреблять витамины A, C, E, а также соединения, имеющие длинную цепочку с сопряженными двойными связями (каротин, ликопин), это будет снижать вероятность заболевания раком. Каротин содержится в тыкве, моркови, брокколи, красном перце. А ликопин — в красных помидорах и томатной пасте.
Также нужно потреблять вещества, которые действуют положительно на микробиоту кишечника. Известно, например, что такие канцерогены, как нитраты и нитриты, в высокой концентрации действуют в первую очередь на толстый кишечник, а бороться с этим можно соответствующим питанием с пребиотиками, с большим количеством адсорбентов типа клетчатки и других грубых волокон, которые заодно являются питанием для микроорганизмов кишечника. А они уже будут брать на себя удар высокой концентрации канцерогенов и других вредных веществ.
Также важно убрать источники загрязнения: бороться с горящими свалками, промышленными загрязнениями, выхлопными газами. Когда это все попадает в окружающую среду, то приходится просто ждать, пока эти соединения деградируют, а период полуразложения ПАУ может достигать нескольких лет. Чтобы их количество уменьшилось до приемлемого уровня, могут потребоваться десятилетия. Надо исключить из рациона вредную пищу, стараться не курить и следить за безопасностью, если работа связана с канцерогенными веществами. На более глобальном уровне — необходимо озеленение городов».
Международное агентство по изучению рака признает канцерогеном первой группы (то есть его канцерогенность доказана) этиловый спирт. А стало быть, употребление спиртных напитков повышает риск заболевания раком. Но в то же самое время можно найти немало свидетельств того, что соединения танина, относящиеся к растительным дубильным веществам, способствуют замедлению роста злокачественных клеток и снижают мутагенную активность, проявляют антиоксидантные свойства [26], [27]. Но, во-первых, надо помнить, что танины содержатся не только в вине — их много в чае, какао, грецких орехах, гранате, хурме. Верный признак того, что в продукте содержатся танины, — он вяжет во рту. Во-вторых, с потреблением танинов важно не перестараться — есть свидетельства [28] канцерогенной активности при слишком частом потреблении продуктов, содержащих танины. Кроме того, танины служат естественным регулятором микробиоты кишечника, и превышение нормы потребления может провоцировать болезни ЖКТ.
Виталий Сорокин:
«Дело в том, что каждое вещество имеет свой порог вредного действия — в каких-то концентрациях оно может быть полезно, а в других вредно. Это не относится ко всем веществам — есть суперэкотоксиканты, которые вредны в любых концентрациях, такие как диоксины или ПАУ. Другие, например нитраты или нитриты, обладают канцерогенным действием в большой концентрации. Но в малой концентрации они даже полезны, потому что в организме превращаются в NO — окись азота, которая выполняет множество важных функций, в частности вызывает снижение артериального давления. Когда повышается давление, мы пьем нитроглицерин или покупаем другие нитросодержащие препараты, потому что они тоже превращаются в организме в тот самый оксид азота NO.
Нитраты и нитриты содержатся в любых растениях, даже в самых экологически чистых. Так уж эволюцией заложено, что организм животных и человека переводит их в нужную окись азота. А если в пище большое содержание этих веществ, то из них образуется повышенное количество канцерогенных нитрозаминов, что увеличивает вероятность заболевания раком.
Но в мире нет ничего черного и белого, все «вероятностное». Если все будут есть что-то вредное с повышенным содержанием, например, нитратов, это не значит, что абсолютно все заболеют раком. Просто увеличится вероятность, например заболеют не десять человек из 1000, а 20 или 30, 50, 100… Это я говорю для того, чтобы не создавать фаталистического настроя. Потому что паническая боязнь некоторого фактора порой вреднее, чем сам этот фактор».
По словам эксперта, оградить себя от всех канцерогенов нельзя. Зачастую «канцероген» — это просто ярлык на веществе, хотя в имеющейся концентрации оно может и не проявлять заметной канцерогенности. Если обладать самыми элементарными химическими и экологическими знаниями, то можно в значительной степени защитить свое здоровье и достичь долголетия.
Источник РБК